Palabras clave: Inmunología, Cáncer, Tratamiento.

Probablemente aún recuerdes la última vez que enfermaste de gripe, ¿cierto?, o esas ocasiones en donde tienes fiebre y te duele la “panza” porque seguramente comiste algo contaminado en la calle, todos lo hemos pasado, pero gracias a nuestro sistema inmunológico nos hemos recuperado. Las tan famosas “células de defensa” denominadas linfocitos son células inmunes que nos ayudan a combatir diversas enfermedades virales como la influenza, bacterianas como la salmonelosis e incluso parasitarias como la malaria.

Gracias a la acción del sistema inmune nuestro organismo puede reconocer y eliminar casi cualquier elemento extraño para nuestro cuerpo, por ello, podemos recuperarnos de muchas enfermedades, pero ¿cómo reacciona el sistema inmunológico frente al cáncer?, ¿Los linfocitos también reconocen y eliminan tumores? Vamos allá.

Primero que nada, es importante entender qué es y qué representa el cáncer en la actualidad; de manera general se ha descrito como un grupo de enfermedades que se caracterizan por un aumento en el desarrollo de células anormales que se dividen sin control y que tienen la capacidad de infiltrarse y destruir tejidos sanos (Instituto Nacional del Cáncer, 2021). El cáncer fue una de las enfermedades más temidas durante el siglo XX y continúa expandiéndose aún más con el aumento de casos nuevos durante el siglo XXI, sin embargo, el cáncer no es un problema de la era moderna. En 2011, Prates y colaboradores identificaron lo que podría ser la muestra de cáncer más antigua: una momia masculina egipcia de hace 1.7 millones de años, la cual presentaba lesiones de cáncer con origen en la próstata y que se expandió hacia tejido óseo (Prates et al., 2011).

Por su parte, el sistema inmunológico está compuesto de una gran variedad de células y moléculas que protegen a los seres vivos de enfermedades infecciosas y que nos permiten diferenciar entre lo propio y lo extraño al organismo. Este sistema se activa cuando las células de reconocimiento denominadas células dendríticas identifican elementos específicos de bacterias o virus para después presentarlos a los linfocitos e iniciar una serie de mecanismos que permitan eliminar a los microorganismos (Abbas et al., 2020). Posteriormente, las respuestas inmunitarias también requieren de mecanismos de regulación que le permitan al organismo entrar en reposo, para ello, algunas células inmunológicas contienen en su superficie proteínas denominadas puntos de control inmunitario, las cuales pueden inhibir la activación de los linfocitos y por lo tanto reducen las respuestas inmunológicas; los puntos de control más conocidos son CTLA-4 y PD-L1 (Allison et al., 1996; Dong et al., 1999).

Ahora que ya sabemos qué es el cáncer y cómo funciona el sistema inmunológico a grandes rasgos, podemos responder a la pregunta anterior: ¿Cómo reacciona el sistema inmune frente al cáncer? Las investigaciones han demostrado que a lo largo de los años nuestro sistema inmunitario ha desarrollado una compleja variedad de mecanismos que le permiten detectar y erradicar a las células tumorales, lo cual nos protege contra el desarrollo de muchos tumores malignos. Sin embargo, actualmente se sabe que los mismos mecanismos inmunitarios también pueden favorecer el crecimiento y la progresión de las células tumorales. Para explicar este comportamiento dual del sistema inmunológico, Dunn y colaboradores desarrollaron el concepto de inmunoedición del cáncer, el cual es un proceso dinámico que se divide en tres fases: eliminación, equilibrio y escape (Dunn et al., 2002).

Durante la fase de eliminación, el sistema inmunológico trabaja intensamente para impedir y erradicar el desarrollo de las células tumorales de forma exitosa. Uno de los mecanismos que favorece la eliminación temprana de tumores son las señales de daño liberadas por estas células anormales, ante la ausencia de estas señales las células tumorales no pueden ser detectadas por los componentes del sistema inmunológico. Posteriormente, las células tumorales que sobreviven a los mecanismos de eliminación iniciales entran en una fase de equilibrio, donde el propio sistema inmune favorece el desarrollo de tumores con inmunogenicidad reducida, es decir, aquellas células tumorales que no pueden ser reconocidas y por lo tanto tendrán una mayor capacidad de supervivencia. Durante esta fase ocurre la eliminación constante de células tumorales y al mismo tiempo aparecen nuevas células más resistentes. Finalmente, la fase de escape puede ocurrir dentro o fuera de la célula, durante esta fase algunas células tumorales son capaces de reducir o eliminar proteínas de su superficie para evitar ser reconocidas por el sistema inmunológico y, al mismo tiempo pueden presentar proteínas que inhiben la respuesta anti-tumoral (CTLA-4 y PD-L1), además, los tumores también son capaces de reclutar células inmunológicas que pueden inhibir o regular la activación de los linfocitos para favorecer el escape o la evasión (Dunn et al., 2002).

Existen muchos motivos por los que el sistema inmune es incapaz de eliminar a las células tumorales: 1) porque las células tumorales provienen de nuestro cuerpo y, por lo tanto, son similares a nuestras células normales en muchas características, lo cual dificulta su reconocimiento, 2) porque el rápido crecimiento tumoral supera la velocidad del sistema inmune para eliminar a las células tumorales y el control total de un tumor requiere de la completa eliminación tumoral, y 3) porque muchos tumores poseen mecanismos especiales para evadir las respuestas inmunitarias (Abbas et al., 2020; Dunn et al., 2002).

Actualmente, la inmunoterapia se ha convertido en una gran estrategia clínica para tratar el cáncer. Las aprobaciones de fármacos inmunoterapéuticos ha ido en aumento, sin embargo, representa un gran desafío controlar las respuestas inmunitarias al implementar la inmunoterapia, debido a que estos tratamientos presentan graves efectos adversos como autoinmunidad y procesos inflamatorios descontrolados (Riley et al., 2019).

Una de las estrategias de inmunoterapia más estudiadas hasta la fecha es el Bloqueo de Puntos de Control Inmunitario, las más comunes son el bloqueo del eje PD-1/PD-L1 y la inhibición de la proteína CTLA-4. Tal como hemos mencionado anteriormente, estas proteínas se encargan de regular las respuestas inmunes y protegen al organismo de los ataques inmunitarios al inhibir la activación de los linfocitos. Sin embargo, como parte de los mecanismos de evasión inmune las células tumorales también pueden presentar PD-L1, el cual se une a la proteína PD-1 presente en los linfocitos volviéndolos inactivos (Topalian et al., 2012). Por su parte, CTLA-4 es una proteína que regula el nivel de activación de los linfocitos, cuando se une a las proteínas CD80 y CD86 puede inactivar a los linfocitos, favoreciendo la progresión del tumor (Allison et al., 1996; Webb et al., 2017).

Este tipo de inmunoterapia ha crecido considerablemente en los últimos años. Hasta el 2020, se habían aprobado cinco fármacos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 y uno para CTLA-4 para tratar varios tipos de cáncer. Sin embargo, el uso de estos fármacos tiene limitaciones claves, la administración sistémica puede generar diversos efectos secundarios graves, además, se ha observado que algunos pacientes no responden al tratamiento con inhibidores de puntos de control (Ellis et al., 2017). Aunque generalmente los inhibidores de puntos de control inmunitario son menos tóxicos que la quimioterapia tradicional, pueden llegar a causar malestares más significativos y, en ocasiones, fatales (Chhabra & Kennedy, 2021). A estos efectos secundarios relacionados con los inhibidores de puntos de control se les ha denominado Efectos Adversos Relacionados con el Sistema Inmunitario y pueden verse afectados los sistemas gastrointestinal (George et al., 2019), dermatológico (Lacouture & Sibaud, 2018), pulmonar (Ciccarese et al., 2017) y cardiovascular (Yang & Asnani, 2018).

Las células tumorales han desarrollado diversos mecanismos para evadir las respuestas inmunológicas y asegurar su supervivencia, de hecho, se ha observado que estas células adquieren características similares a los linfocitos, haciendo ver a nuestro “amigo” como si fuera el “enemigo”. La inmunoterapia nace como una alternativa para tratar el cáncer debido a las similitudes de esta enfermedad con el sistema inmunológico, sin embargo, aún quedan muchos aspectos por investigar, pues aunque estamos frente a una estrategia prometedora, también, podría llegar a ser devastadora.

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